Menü Kapat

Çevre Koşullarının Genlerle ve Hastalıkların Kalıtımıyla İlişkisi

Bir kişinin genlerinin aktivitesi, sadece genlerinin DNA dizisine bağlı değildir. DNA dizisine ek olarak, epigenetik adı verilen diğer faktörler tarafından da etkilenir. Bu faktörlerdeki değişimler, hastalıklarda kritik rol oynayabilirler.Dış çevrenin genler üstüne tesiri, hastalıkların ortaya çıkışını etkileyebilir ve bu etkilerden bazıları insanlarda gelecek nesillere aktarılabilir. Çevresel faktörlerin, bireylerin sahip olduğu çocukların genetiğini nasıl etkilediğini incelemek için yapılacak deneyleri tasarlamak oldukça zordur. Buna rağmen, dünyanın bazı yerlerindeki sosyal sistemlerin sabit ve izole olmasından dolayı, birden fazla nesil açısından aileleri etkileyen çevresel faktörler hakkında bilgi alınabilir. Mesela; İsveç bilim adamları, kardiyovasküler hastalıklarla ve diyabetle ilişkili ölüm oranlarını beslenmenin arttırıp arttırmadığını ve bu etkilerin kendi çocukları ve torunlarına geçip geçmediğini araştırmışlardır. Araştırmaların sonucunda, babaları ergenlik döneminden önce fazla beslenmemiş çocukların kardiyovasküler hastalıklara yakalanma riskinin daha düşük olduğu bulunmuştur. Eğer çocukların babaları gıda zenginliği içinde büyümüşlerse, çocuklarının diyabetten ölme riskleri daha fazladır. Bu bulgular, diyetin genlerde değişikliğe neden olabildiğini, ailede erkekler tarafından yeni nesillere aktarılabildiğini ve bu değişiklerin belirli hastalıklara yatkınlığı arttırabildiğini gösterdi. Fakat bu değişikler nedir? Nasıl hatırlanırlar ve kalıtılırlar? Bu sorunların cevabı, epigenetik ile açıklanabilir.

Epigenetik Nedir? Epigenetik Değişimler Genleri Nasıl Etkiler?

Hücrenin içinde DNA, hücre bölünmesi esnasında proteinlerle sıkıca paketlenmiş bir yapı oluşturur. Bu yapılara kromozom denir. DNA’nın üzerindeki genler de proteinler yada kimyasal gruplarla etkileşim haline girerek aktifleşir ya da baskılanır. Epigenetik, DNA dizisi dışındaki diğer faktörler (kimyasal gruplar, proteinler, RNA’lar gibi) tarafından genlerin aktivitesinin değişmesine denir. Epigenetik değişikler, genleri aktifleştirir ya da baskılar ve hangi proteinlerin sentezleneceğini belirler.

Epigenetik çok sayıda hücresel süreç ile ilişkilidir. Vücuttaki tüm hücreler aynı DNA’ya sahiptir fakat vücutta birbirinden değişik hücre tipleri vardır. Bu nasıl mümkün olur? Kısaca, hücreler, dokular ve organlar farklıdır çünkü aktif olan ve inaktif olan değişik gen setleri içerirler. Epigenetik sessizleştirme genleri inaktifleştirir. Sessizleştirme, genetik ikizlerin görünüş olarak neden tamamen aynı olmadığını da açıklar. Buna ek olarak epigenetik, dişi memelilerde X kromozomu inaktivasyonu için önemlidir. Bu durum, dişilerin erkeklerden iki kat daha çok X kromozomu kökenli gen ürünü üretimi yapmaması için gereklidir. Çünkü, dişiler iki tane X kromozomuna sahipken, erkekler bir adet X ve bir adet Y kromozomu taşırlar. Bu kromozomlara da cinsiyet kromozomları denir.

Hücrelerin içinde genleri sessizleştirmek için birbirleriyle etkileşen üç sistem vardır: DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve RNA ilişkili sessizleştirme.

DNA metilasyonu

DNA metilasyonu, DNA’ya metil gruplarının eklendiği kimyasal bir süreçtir. DNA’da CpG bölgeleri adı verilen, sitozin ve guainin nükleotitlerin yan yana geldiği bölgelerde meydana gelir. CpG bölgeleri DNA metil transferazlar tarafından metillenir. Metil gruplarının eklenmesi ise DNA’nın yapısını değiştirir ve genin transkripsiyon için gerekli olan proteinlerle etkileşimini değiştirir. Bazı genlerde DNA metilasyonu, genin anneden ya da babadan geldiğine göre çocukta da aynı şekilde korunur. Bu olaya damgalama denir. Annenin yada babanın maruz kaldığı çevre koşullarının bazı genleri etkilemesi, dolayısıyla bazı hastalıklara yatkınlığı değiştirmesi ve bu değişimin çocuklara aktarılmasının sebebi damgalama mekanizmasıdır.

Histon Modifikasyonları

Histonlar, kromozom içinde DNA ile bir arada bulunan proteinlerdir. Asetillenme ya da metilasyon reaksiyonları ile histonlar modifiye olur. Bu modifikasyonlar sonucu, gen aktifleşir ya da baskılanır.

RNA İlişkili Sessizleştirme

Genler tarafından kodlanan RNA molekülleri, hücrede protein üretimine aracı olur. Bunların haricinde kalan bazı RNA molekülleri de, protein üretiminde görevli olan RNA molekülüne bağlanarak onun aktivitesini durdurabilir. Böylece genin ürünü üretilmez ve gen baskılanmış olur. Bu mekanizmaya RNA ilişkili sessizleştirme denir.

Epigenetik ve Hastalıklar

Epigenetik değişimler normal bir gelişim ve sağlık için gerekliyken, bazı hastalıklardan da sorumlu olabilirler. Bu üç sistemdeki herhangi bir değişiklik, genlerin gereğinden fazla aktive olmasını ya da susmasına neden olan epigenetik değişikliklere neden olur. Bu değişimler, kanserle, kromozom bozuklukları sonucu ortaya çıkan sendromlarla ve zeka geriliği ile ilişkilidir.

Epigenetik ve Kanser

Araştırmacılar ilk kez 1983’te kolon kanseri hastasının hücrelerinde, normale göre daha az DNA metilasyonu olduğunu saptamışlardır. Metillenmiş genler kapalı olur ve daha az metilasyon bu genlerin anormal şekilde aktive olmalarına neden olur. Bazı kanser türlerinde de normalde metillenmemesi gereken genler metillenir ve sessizleşir. Bu biçim değişimler insanlardaki kanser türlerinde, DNA dizisi mutasyonlarından daha çoğunlukla rastlanır.

Epigenetik ve Zeka Geriliği

Fragil X sendromu, özellikle erkeklerde görülen ve en sık rastlanan kalıtsal zeka geriliği sendromudur. Bu sendroma sahip kişilerde ileri derece mental gerilik ve otizm benzeri davranışlar görülür. FMR1 adlı genin metilasyonla sessizleşmesi sonucu, gen ürününü üretemez ve Fragil X sendromu ortaya çıkar.

Epigenetik Terapi Yoluyla Hastalıklarla Mücadele

Kanser gibi birçok hastalığın epigenetik değişimlerle ilişkili olması, tedavi için epigenetik değişikliklerin hedef alınmasını gündeme getirir. Bu değişimler, DNA dizi mutasyonlarından değişik olarak doğal olarak geri dönüştürülebilir oldukları için, ideal hedeflerdir. Bu tedavi stratejilerinden en yaygın olanları, DNA metilasyonunu ya da histon asetilasyonunu değiştirmeyi amaçlarlar.

DNA metilasyon inhibitörleri, sessizleşmiş genleri tekrar aktifleştirebilir. 5-azacytidine ve 5-aza-2′-deoxycytidine ilaçları metilasyon inhibitörleri olarak kullanılmaktadır. Bu ilaçlar, DNA kopyalanması sırasında DNA’nın yapısına girerek sitozin nükleotidi taklidi yapar ve böylece DNA’yı metilleyen enzimleri bloke eder.

Histon deasetilaz inhibitörleri de kullanılan ilaçlar arasındadır. Histondeasetilazlar DNA’dan asetil gruplarını uzaklaştıran enzimlerdir. Böylece kromatin sıkılaşır ve protein sentezi durur. Histon deasetilaz inhibitörleri kullanmak da, genin aktivitesinin devam etmesini sağlar. En yaygın kullanılan histon deasetilaz inhibitörleri phenylbutyric asit, SAHA, depsipeptide, ve valproic asittir.

Epigenetik terapinin başarılı olması için sadece anormal olan hücrelere tesir etmesi gerekir. Eğer epigenetik açıdan normal olan hücrelere tesir ederse, bu hücreleri kanser hücrelerine dönüştürebilir. Araştırmacılar, sadece anormal hücreleri hedeflemenin yollarını araştırmaktadırlar. Eğer bu gerçekleştirilirse, epigenetik terapi hastalıkların tedavisinde ümit verici olacaktır.

 

Yazar : Ayça Olcay

Kaynakça : https://www.nature.com/scitable/topicpage/epigenetic-influences-and-disease-895

Gönderiye Yorum Yap